ポストさんてん日記

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【基礎04】アレルギーとは～免疫の副作用、発症メカニズム、治療の原理など

[ 2014/10/01 (水) ]

【基礎03】からの続きです。
思いのほか長いシリーズになってしまいましたが、今回が最終回で、免疫がからむ病気の話として、アレルギーの基礎の勉強です。
図を含めて大部分が東京都神経科学総合研究所からの引用です。（現在はサイト全体が消えています。組織変更の為なのでしょうか？１０項を参照）

目次　（ページ内リンクが付いています）

１．抗原抗体反応の落とし穴
２．アレルギー発見の経緯
３．実は２種類あるヘルパーＴ細胞
４．主役はマスト細胞（肥満細胞）
５．アレルギーの発症メカニズム
６．アレルギーにおける負の連鎖
７．アレルギー発症を左右する因子
８．アレルギー治療の原理
９．食べ物への免疫反応を抑える経口免疫寛容
１０．シリーズの終了メモ、関連エントリー
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１．抗原抗体反応の落とし穴

抗体：免疫グロブリンの登場は、非自己排除の効率と確実性をぐっと高めましたが、しばしば暴走を起こして私たちを苦しめるのがアレルギーです。
アレルギーの原因となる抗体としては、IgＥとIgＧが知られています。一般的なのはIgＥのほうで、アレルギー喘息、アトピー性皮膚炎、スギなどの花粉症やハウスダストアレルギーなどへの関与がわかっています。元々は体に有害でない物質に反応し、排除しようとした結果、咳や鼻水、目や皮膚のかゆみや炎症といった症状が体に現れるのです。
どうしてIgＥ抗体は暴走してしまうのでしょうか？　本来、IgＥ型の免疫は、寄生虫や吸血ダニから身を守るために哺乳類が獲得したものでした（皮膚が軟らかいのでやられやすかったんですね）。
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２．アレルギー発見の経緯

20世紀初頭、世界的なリゾート地であるモナコでは海水浴客が“電気くらげ”に刺される事故が相次ぎ、問題となっていました。依頼を受けた二人のフランス人研究者は、くらげに触れた際に触手から注入される毒素が痛みを伴う水ぶくれの原因と考え、毒素に対するワクチンの開発を試みました。
彼らは、くらげから毒素を分離し中和抗体ができることを期待して犬に毒素を注射する、という実験をしたところ、一回目の注射の際には何もおこらなかったのに２回目に注射すると抗体をつくるどころかショック症状をおこしてバタバタと倒れてしまう犬がいるのに気づいたのです。
本来、ワクチン接種は毒素、病原体から体を防御するために行うのに、防御とは正反対の結果が起こってしまったということで、この現象はアナフィラキシー（ギリシャ語でana：～から逃れる、phylaxis：防御、を組み合わせた造語）と名付けられました。

やがて、同じような出来事が次々と見つかってきましたが、いずれにも共通することは特定の異物が体内に入ってきたとき初回には何もおこらないのに、同じ異物が二回目以降入ってきたときに明らかに反応性が異なる点でした。
この点に注目したドイツの研究者が、このような現象をアレルギー（またもギリシャ語でallos：別の、ergon：作用、を組み合わせた造語）と呼ぶよう提唱しました。
その後、アレルギーを起こしている動物の血清を他の動物に注射することにより同じ抗原によるアレルギー症状を伝えられること、つまり血清中にアレルギー症状を引き起こす物質が含まれていることが明らかとなりました。
この物質は、当初、レアギンと呼ばれていましたが、1966年日本人免疫学者である石坂公成先生によって免疫グロブリンの一種であることがつきとめられ、ＩｇEと名前がつけられました。
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３．実は２種類あるヘルパーＴ細胞

ヘルパーＴ細胞が免疫システム全体に指示を出す指揮者であることを【基礎02】免疫とは～自然免疫、獲得免疫、細胞性免疫、体液性免疫などで勉強しましたが、ヘルパーＴ細胞がその働きによって大きく二種類に分けられることが明らかとなってきました。すなわち、キラーＴ細胞担当のTh1細胞と、Ｂ細胞担当のTh2細胞で、それぞれ自分が担当する細胞の数を増やしたり働きを強めるようなサイトカインを出します。

細胞内寄生体の侵入を察知したNK細胞（ナチュラルキラー細胞）やマクロファージそれぞれから出されるサイトカインであるIFNγ（インターフェロン）、IL-12（インターロイキン）が存在すると、未熟なヘルパーＴ細胞（図中THP）がTh1に、一方、細胞外寄生体の侵入を知らせるＴ細胞から出されるIL-4の存在下ではTh2へと育っていきます。そして、Th1、Th2はそれぞれの病原体を攻撃する細胞の働きを高めるようなサイトカインを産生します。

このうちアレルギー発症に関わっているのはTh2細胞です。Th2細胞から出されるサイトカインであるIL-4、IL-5、IL-13などがＢ細胞に作用すると、Ｂ細胞に抗体産生をうながします。しかし、これらのサイトカインが過度に作用することにより、血液中に多量のIgEが循環する状態が生み出されてしまいます。いわば、アレルギー発症の準備状態ができあがってしまうのです。

実は多種類あるヘルパーＴ細胞
【基礎05】T細胞の種類・分化ついての基礎的な全体像
にまとめています。

４．主役はマスト細胞（肥満細胞）

アレルギーという舞台での主役を演じているのはマスト細胞と呼ばれる細胞です。マスト細胞は、皮膚の下、粘膜の下、リンパ節など組織中、特に血管の周囲にいる細胞で、血液中を流れている細胞ではありませんが、顆粒球の一種です。この細胞は、もともと十二分に餌を与えられた動物に数多く存在していたことからドイツ語でMastzellen（“Mast”とは肥満、“Zell”は細胞の意味）と名付けられました。

マスト細胞がアレルギーの舞台で主役となりうる所以は、次にあげる二つの特質によります。
まず第一に、マスト細胞の表面にはIgEの定常領域と結合する受容体が存在することです。これはFcε受容体と呼ばれ、マスト細胞１個あたり、だいたい30万個のFcε受容体が発現しています。マスト細胞が血管周囲に多く存在していることは先に述べた通りですが、血液中からIgEが組織の中へしみ出ると、IgEはマスト細胞のFcε受容体とくっつきます。

第二の特徴は、マスト細胞の細胞質の中には、多くの顆粒が含まれている点です。その顆粒の中には、ヒスタミン、ロイコトリエン、ヘパリンなど化学伝達物質と呼ばれる物質がたっぷりと含まれています。これらのうち、とりわけなじみが深いのはヒスタミンではないでしょうか。いわゆる抗ヒスタミン剤は、虫刺されなどの際のかゆみ止め、風邪をひいたときの鼻水止めなどの薬の主成分となっていることからおわかりの通り、ヒスタミンは標的となる組織のヒスタミン受容体にくっつくことにより感覚神経を過敏にしたり粘液分泌を高める作用があります。
加えて、マスト細胞はサイトカインを産生できること、細胞の寿命が80日くらいと大変長いことなどが特徴としてあげられます。

以下、本論から脱線しますが、ヒスタミンに関する参考情報を記載します。
【参考エントリー】
ヒスタミンはアレルギー物質ではないけど、食中毒となる化学物質
【参考】かゆみのメカニズムとは　
かゆみが起きる詳しいメカニズムはまだわかっていません。
ひとつには、皮膚に存在する肥満細胞と呼ばれる細胞から分泌されるヒスタミンがかゆみを引き起こす重要な役割を果たすことが知られています。 ヒスタミンは、痛みやかゆみを知覚する「知覚神経」に作用し、その刺激がかゆみとして脳に伝えられると同時に、その刺激は神経の末端にも伝えられ、神経ペプチドと呼ばれる神経伝達物質を放出させます。そして、この神経ペプチドは肥満細胞を刺激し、さらにヒスタミンを分泌させます。「かゆいから掻く」といった刺激は、皮膚が敏感な方の知覚神経を刺激し、神経ペプチドを放出させ、さらにかゆみ物質のヒスタミンの分泌を促してしまいます。そのため、どんどんかゆみが広がっていくという現象がみられると考えられています。出典：協和発酵キリン　かゆみナビ

さて、マスト細胞はアレルギー発症において重要な役割を担っていることから、この細胞も悪役ととらえられがちですが、実はこの細胞こそ感染から私たちの体をまもる最前線で活躍してくれています。【基礎02】免疫とは～自然免疫、獲得免疫、細胞性免疫、体液性免疫などで、病原体が体内に入ってきたとき樹状細胞が異常を周囲の細胞に伝えることを紹介しましたが、その情報を受け取る細胞の一つがマスト細胞です。樹状細胞からの情報をキャッチしたマスト細胞は、TNFαやIL-8などのサイトカインを出すことにより、感染局所に白血球を呼び込み炎症をおこす働きを持っています。したがって、何らかの理由でマスト細胞を欠損した個体では感染に対する抵抗性が非常に落ちていることが実験的に示されています。
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５．アレルギーの発症メカニズム

【追記】

以下の、ThlとTh2はシーソーのような拮抗作用がある、という説明はすでに過去のものとなっています。
現在の説明は、別エントリー【基礎07】衛生仮説のTh1/Th2セオリーは崩壊した？A20というタンパクを参照ください。

では、アレルギー発症には、以上の役者がどのようにからんでいるのでしょうか。スギ花粉症の患者さんを例にとって説明してみましょう。
早春の頃、スギ花粉が飛び始めると、花粉症の症状に苦しむ人とまったく無症状の人とがいます。この両者の違いがどこに起因するかというと、一般的にアレルギー疾患の患者さんの場合Th1細胞に対してTh2細胞の働きが勝っていること、すなわちTh2優位であることが基礎的な条件となります。

体内にスギ花粉が入ると、初回には少なくとも見た目には何もおこりません。しかし、体内ではスギ花粉という異物に対して免疫反応がおこっています。Th2細胞の働きが勝っている人の場合、花粉に対してつくられる抗体はTh2細胞が出すサイトカイン（特にIL-4）によってIgE型のものが多くなります。IgEは血液中を巡回しつつ、一部は血管からしみ出て組織の中にいるマスト細胞のFcε受容体に結合することで、アレルギー発症の準備段階に入ります。
ここに再び同じ花粉が入ってきてIgE抗体の可変領域と結合すると、マスト細胞“活性化”のスイッチがonとなり細胞内でいろいろな変化がおこりますが最終的に導かれる結果は、細胞質内にある顆粒の放出（脱顆粒）とサイトカインの産生・放出です。

顆粒の中に含まれる化学伝達物質は協調して、毛細血管を拡張させて血液中から水分や細胞成分が漏れ出やすくする、感覚神経を過敏にする、さらには平滑筋（気管や消化管の中にある筋肉）を収縮させたりします。また粘液腺に働きかけて粘液の産生・分泌をうながします。
これらの作用が組み合わさって現れる症状としては、毛細血管の拡張により結膜が充血する、血管から水分が漏れ出て組織の中に入ると粘膜がはれあがり鼻の空気の通り道が狭まって鼻づまりになる、粘液の過剰な分泌は鼻水のもとになります。神経が過敏になることは、かゆみ、あるいはくしゃみの原因となります。
さらに花粉症の症状としてはまれではありますが、気管、消化管の平滑筋が急に収縮すると、それぞれ喘息の発作、下痢につながります。以上のように、マスト細胞内の顆粒に含まれる物質の作用でだいたいのアレルギーの症状は説明できるものと思います。
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６．アレルギーにおける負の連鎖

アレルギーの患者さんの体内では、マスト細胞がさらに悪さをすることが明らかとなっています。ここで働くのがマスト細胞自身によって作り出されるサイトカインです。

活性化されたマスト細胞が出すサイトカインIL-4はTh2細胞を増やし、一層Th2の優位性を高めます。Th2細胞から産生されるIL-4とマスト細胞自身が出すIL-13とがＢ細胞に働きかけて多量のIgE分泌をうながします。血液中のIgE濃度上昇、すなわちマスト細胞のFcε受容体と結合するIgE量が増加すると、Fcε受容体の発現を高めて最終的には脱顆粒の程度を著しく高める、これが負の連鎖です。
このような連鎖反応によって、いったんアレルギー状態が確立してしまうと症状がどんどん悪い方に進んでいくという事態がおこってしまいます。
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７．アレルギー発症を左右する因子

まず第一に考えられるのは、遺伝的な背景です。ご両親のどちらかがアレルギー体質の場合、子供にもアレルギー症状が認められる例が多いことから、遺伝的背景が関わっている可能性は高いと考えられます。ただし、ここ数十年で特に先進国においてアレルギーの患者さんが急激に増えたという事実は、遺伝的な背景だけで説明するのには無理があります。

【追記】

以下は衛生仮説に関する説明ですが、すでに過去のものとなっています。
現在の説明は、別エントリー【基礎07】衛生仮説のTh1/Th2セオリーは崩壊した？A20というタンパクを参照ください。

そこで第二の可能性として考えられるのが環境要因です。一般的に、人口密度が高ければ高いほど、衛生状態が悪ければ悪いほど、体内のヘルパーＴ細胞のバランスはTh1優位に導かれるとされています。いわゆる発展途上国の多くはこうした環境におかれており、事実そういった国ではアレルギー症状に悩まされる人は先進国ほど多くはありません。
今から40年ほど前の日本、ちょうど高度成長期に入る直前のこの国では、衛生環境は良好とは言い難いものでした。都会のごく一部を除くと下水道は完備されていませんでしたし（ということはトイレはくみ取り式）、各家庭に風呂、洗面所が完備されてはいませんでした。自身を省みても、極端に不潔な人間であったとは思いませんが、当時夜寝る前に歯を磨く習慣はありませんでした。店に出回る野菜は特に断るまでもなく有機栽培による野菜、それも人糞を肥料にしたものが多かったためか、小学校時代にはクラスの生徒の半分くらいは、回虫やらギョウ虫を腹の中に飼っており虫下しを飲まされていた時代です。そのころ自分の周囲を見る限り、確かにアレルギー症状を持っている人はまれだったと記憶しています。

付け加えると、回虫、ギョウ虫などの寄生虫を飼っていると、Th2優位に傾きます。しかし、前に説明しましたように寄生虫駆除の際に主体的に働いてくれるのはIgE抗体であり、IgE抗体産生のためにTh2細胞が優位になることは当然必要な出来事ですから、この場合にはアレルギー発症につながることはまれです。

むしろ問題なのは、生物の長い歴史の過程で培われてきた免疫システムにとって急激に攻撃の相手がいなくなった場合です。衛生状態が改善されることは感染症を減らす意味ではいいことなのですが、免疫系にとっては活躍の場を失ってしまい暴走することにつながりかねません。したがって、環境要因は、アレルギーの発症にとって重要な背景であると考えられます。

【参考】アレルギーの話しから外れて病気一般についてですが、

出典：「ロハス・メディカル」2011年01月号ゲノムきほんのき第１回

８．アレルギー治療の原理

アレルギー発症の前提となるTh2優位な状態、抗原の侵入から発症にいたる過程の中で治療の標的となるステップを４つに分けてみました。

A　　Th2優位性を矯正する。
Ｂ　　Ｂ細胞からのIgE産生を抑える。
Ｃ　　IgEとFcε受容体との結合を阻止する。
Ｄ　　化学伝達物質の作用を抑制する（脱顆粒の抑制あるいは化学伝達物質と受容体との結合の阻止）。

これらのうち、現在もっとも広く使われている治療薬は、Dの化学伝達物質の作用をじゃまするものです。古典的には、ヒスタミンがヒスタミン受容体と結合しにくくさせる抗ヒスタミン剤が有名ですが、ここにきて抗ロイコトリエン薬やマスト細胞に働きかけて脱顆粒をおこしにくくさせる薬も使われています。いずれの薬も、アレルギー症状の実行犯の働きをおさえるわけですから効き目はあるのですが、あくまで対症療法。病気そのものを治すものではありません。

そこで、病気の本態にせまる治療法として注目されているのがA～Cにあげた治療法です。中でも、一番実用化に近いと考えられているのがIgEとマスト細胞表面にあるFcε受容体との結合を妨げる抗体療法です。この方法は、すでにアメリカで喘息の患者さんに用いて効果があることが確かめられています。
A～Cの方法は、まさにアレルギー研究の成果が、より病気の本質にせまる治療法開発に結びついた例と考えられます。ただし、これらの方法はいいことずくめ、というわけではありません。いずれの方法にも共通することは、免疫システムを人為的に操作してしまう点です。その結果、使い方を誤ると体内で維持されていた精巧なバランスが崩れてしまい、例えば感染症にかかりやすくなってしまうなどの副作用が出てしまう恐れもあります。したがって、今後研究がさらに進んでアレルギー発症に関わるマスト細胞と、感染防御を担当するマスト細胞との間の違いを洗い出し、前者の細胞の機能だけを抑えるような薬が開発されたとき、そのときこそ副作用のない魅力的なアレルギー治療法が確立されるときです。
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ここは【参考】です。

９．食べ物への免疫反応を抑える経口免疫寛容

経口免疫寛容とは

生きる上で必要な食物といっても、免疫系からは自分と異なる物（非自己）とみなされます。そのため、食物中のタンバク質がそのままの形で体に吸収されると、免疫応答（免疫の活性化）を引き起こしてしまいます。
そこで、免疫応答を起こしにくいアミノ酸にまで分解され、栄養として小腸から体内に吸収されます。しかし消化が不十分な場合、タンバク質がそのまま吸収されてしまいます。
そこで、このような免疫応答が起こらないように、小腸粘膜上ではIgＡ抗体が待ち構え、消化されなかったタンパク質を捕えて、体に吸収されないようにしてくれているのです。少し詳しい説明が 【基礎03】抗体とは～免疫の飛び道具の腸管免疫にあります。

このようにIgＡ抗体が働くことで体にとって異物である食物に対してはIgＥ抗体が作られるのを防き、アレルギーや過剰な免疫応答が起こりにくくなっています。私たちの体には、外敵である（しかしながら栄養として必要な）食物に対してアレルギーなどを起こさないよう、二重三重の防御機構が張り巡らされているのです。この働きを経口免疫寛容（けいこうめんえきかんよう）と呼んでいます。
食物アレルギーを持つ方は、経口免疫寛容がうまく働かす、IgE抗体によるアレルギー反応が起こってしまうのです。

【追記】

以下の説明ですが、すでに過去のものとなっています。
現在の説明は、別エントリー【基礎06】食物アレルギーの二重抗原曝露仮説、経皮感作を参照ください。

とりわけ、赤ちゃんは腸が未発達なため経口免疫寛容がうまく働かず、食物アレルギーを持つ割合が多くなるようです。
出典：抗体物語（井上浄）

経口免疫療法について

食物アレルギーの治療といえば、アレルゲン食品の除去を続けることが常識だったが、昨今、原因食品への耐性の獲得を目指す経口免疫療法（Oral Immunotherapy：OIT）に注目が集まっている。
その一方で、「食べて治す」という触れ込みが一人歩きしていることも懸念されている。
経口免疫療法の効果は症例によって限定的であり、かつリスクも伴うことが指摘されている。
多くの症例に対して経口免疫療法を実施している国立病院機構相模原病院小児科の今井孝成先生に、その可能性と問題点について整理していただいた。（続きは下記リンクでご覧ください）
出典：食物アレルギーに対する経口免疫療法（アイピーディ）
参考：管理薬剤師.com
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１０．シリーズの終了メモ、関連エントリー