ポストさんてん日記

放射線・エネルギー・環境・化学物質・食品などの情報をアーカイブしたり、医学分野の素人勉強をノートしたり、です。リンクはご自由に。

【２】遺伝毒性、変異原性、発がん性

[ 2013/01/10 (木) ]

前号の【１】 “はじめに” および “用量・反応関係”からの続きです。

　食品中の化学物質の安全性を討議する際に必ず出てくるのが、一日摂取許容量（ADI）と許容残留量（MRL）である。これを正確に理解することが大切であり、そのために、先ず安全性試験について解説する。

安全性試験

　「閾値がある化学物質」と「閾値がない化学物質」の用量―反応関係は異なっていることから、試験管内の突然変異原性試験と、実験動物を用いた発癌性試験・催奇形性試験が実施される。
　実験動物の生涯に亘って、対象化学物質を餌または飲水に混ぜて投与する発癌性試験は、3用量以上、1群雌雄各50匹となっており、最小限300匹のネズミが使用される。しかも、生存率が50％以上ないといけないので、用量の設定が難しく、実際には6用量以上となり、600匹以上が使われる。投与期間は、ラットで104週、マウスで96週、ハムスターで80週以上とされており、一つの化学物質についての発癌性試験は多大な費用を必要とする。さらに、多数の動物の命を奪うことは生命倫理上問題があることから、あらかじめ試験管内の突然変異原性試験を行い、その結果が陽性であれば動物実験をするまでもなく製造禁止物質とされる。

変異原性試験、発がん性試験

　出典：農薬工業会のHP 教えて！農薬Q&A そのまま食べても大丈夫？

変異原性試験　発がん性試験の予備試験で、試験管内で細胞の遺伝子や染色体への影響を調べる。

　変異原性（遺伝子（DNA）や染色体に変化を与えて細胞または個体に悪影響をもたらす性質）がないかを調べるもので、3つの異なる試験方法（復帰突然変異試験、染色体異常試験、小核試験）によって検査が行われます。このような異常が、体細胞で起これば発がんに、生殖細胞に起これば次世代の催奇形性・遺伝病の誘発につながる可能性があります。

発がん性試験　実験動物にほぼ一生涯にわたって与え、発がん性の有無を調べる。

　農薬の毒性試験の中でもっとも長期間をかけて実施される試験です。ラットでは、24ヶ月～30ヶ月、マウスでは、18ヶ月～24ヶ月の期間、動物のほぼ一生涯にわたり農薬を混ぜた餌（または水）を与え飼育します。投与期間中に死亡した動物と投与期間が終了した動物は解剖し、がんの有無などが検査されます。
　投与量は、がんの誘発がみられない用量（無毒性量）を求めるために3段階以上設定され、その最高投与量は何らかの毒性影響（体重増加抑制など）が認められる用量とされています。　動物の経口投与試験では 1,000mg/kg体重/日が上限の投与量とされています。よって、毒性の低い農薬でこの用量を投与した場合には、体重50kgの人にあてはめると、一日に50ｇの農薬(有効成分)を毎日一生にわたって食べることに相当します。このように、試験は現実に起きる暴露に比べ、非常に過酷な条件によって行われています。

　発がん性に関するヒトへの安全性評価は、得られた結果をもとに科学的に判断し行われます。発がん性試験において動物にがんの発生が認められる場合でも、現実に農薬として使用する場合に、そのリスクが無視できると判断された時には登録することが可能です。

　発がん性試験によって、がんの誘発性の有無が調べられ、がんが認められた場合にはそのメカニズム試験が実施されます。イニシエーション作用によるものかプロモーション作用によるものかを変異原性試験の結果なども参照し判定します。
プロモーション作用*の場合はがんの誘発されない用量（閾値）があると考えられるので、閾値以下に農薬の摂取量を管理することでヒトへの安全性が確保できます。
イニシエーション作用*によるものと判定された場合は農薬登録されません。

*　この詳説は次号にあります。

遺伝毒性についての誤解

　出典：中西準子のホームページ　雑感500-2009.12.8

　化学物質の有害性試験項目の中に、遺伝毒性という項目がある。かつては変異原性と言われたものだが、最近になって遺伝毒性と言われるようになった。この名前になってから、この意味について誤解が広がってしまった。
“遺伝毒性とは、毒物による障害が本人に留まらず、後に生まれた子孫にも発生させる（その可能性を高める危険のある）毒性である”
という説明をしばしば見る。この定義は正しい部分もあるが、現状での我が国での遺伝毒性試験の使われ方を考えると、間違いと言っていいだろう。
遺伝とあるが、一般的には、親から子に伝わる（経世代的伝達）という意味ではない。遺伝子に変異が起き、それが原因でDNAに変化が起き、RNAにそれが伝わり、通常と異なるタンパク質などが生成されることにより、病気が誘発される有害性を指しているのである。つまり、自分の体の中で悪い性質が伝わること。

遺伝毒性：Genotoxicity と変異原性：Mutagenicity
　
　では、なぜ、変異原性ではなく、遺伝毒性というようになったのか。それは、変異原性以外の、遺伝子毒性が測れるようになったからである。こういう式で理解して戴くのが一番早いだろう。
遺伝毒性＝変異原性
　　　　　　　　　　　＋突然変異ではないDNA損傷やDNA付加対体の生成など

経世代的な変化

　経世代的な変化があるとすれば、それは、生殖細胞の遺伝子に何らかの変化が起きた時である。
　REACH（欧州での化学物質規制法）や、GHS（国際的な有害性表示法）で変異原性ありという場合には、人の生殖細胞を使った変異原性試験で陽性だった場合で、我が国の法律での変異原性試験とは異なる。我が国では、in vitroでは、微生物や動物培養細胞を用いた変異原性試験が用いられている。
　人の生殖細胞の突然変異と聞くと、催奇形性を想像しがちだが、一般的には、生殖細胞のDNAの突然変異により何らかの病気が伝わることである。厳密には、催奇形性を否定するものではないが、催奇形性や発達障害は、また、それとして試験することになっている。
　遺伝ということばがつくと、経世代的な変化を誰もが想像する。これが、間違いを起こしやすいので、何か良い用語はないものだろうか。genotoxicityという用語の誤訳ではないか、遺伝子毒性というべきだと言う専門家もいる。

発がん性と遺伝子毒性

　かつては、変異原性があれば、発がん性ありだと考えられた時期があったが、今は、それほど単純ではないことが分かっている。ただ、発がんの最初の段階、イニシエーションが、遺伝子に傷がつくことだということが言われていて、それは、かなり広い範囲で支持されている。
しかし、それががんにまで成長するかどうかは分からない。多くは、生体反応で修復されたり、死んだりする。死にも、自殺と他殺があると、AIST安全科学研究部門主任研究員の納屋聖人さんは言っている。アポトーシスが自殺で、ネクローシスは他殺だと、言っているが、実にうまい表現だし覚えやすい。
　がん細胞の成長を促進する作用が、プロモーションである。
　何回も書いているが、発がん性のある化学物質には、イニシエーション作用を持つものと、プロモーション作用を持つものがあり、用量反応関係が異なるとされている。
前者の場合、閾値がなく、後者は閾値があると考える（これはあくまでも仮定だが、広く使われている）。いつも使う図だが、これを見てもらうと分かって頂けると思う。

　　　　　　　閾値ありの場合と閾値なしの場合の用量反応関係

イニシエータなら、何故、閾値なしか？

　イニシエーションが、遺伝子に異常が起きるところから始まるとすれば、そのメカニズムは変異原性の働きと同じと考えていいだろう。変異原の強さと用量との関係は、理論的にも実験的にも閾値がないから、これを適用できると考える・・これがその理由である。この仮定はあまりにも簡単で、現実と合わない例はいくらでもあるが、一応、皆がこの仮定を使っている。